Ratto norvegese

Le varianti più diffuse nei ratti norvegesi, con effetto confermato sulla warfarina ed almeno qualche altro anticoagulante sono:

Tyr139Cys (Y139C): prevalente in Danimarca e in Germania e riscontrato finora in parti delle Azzorre, Francia, Ungheria, Paesi Bassi e diverse parti del Regno Unito.

Tyr139Phe (Y139F): prevalente in Francia e Belgio e anche rinvenuto nei Paesi Bassi, nel Regno Unito e fuori dall'Europa in Corea del sud.

Tyr139Ser (Y139S): che conferisce la "resistenza di tipo gallese", è nota solo nel Galles.

Leu120Gln (L120Q): conosciuta nel Regno Unito in Hampshire e Berkshire e ora più ampiamente in tutta l'Inghilterra meridionale, è stata riscontrata anche in alcuni luoghi in Francia e in Belgio.

Leu128Gln (L128Q): la mutazione che conferisce la "resistenza di tipo scozzese" è stata trovata in Scozia, Inghilterra del Nord e in alcune località nel centro della Francia.

Arg35Pro (R35P): che identifica la resistenza del tipo Chicago, è stata trovata in ratti della zona di Chicago/Stati Uniti e in Europa in un'unica posizione solo al centro della Francia. Il ruolo biologico di questo polimorfismo rimane non chiaro.

Alcuni risultati degli studi di laboratorio e di campo indicano che la maggior parte delle varianti genetiche di resistenza conferisce resistenza effettiva agli anticoagulanti di prima generazione. Anche i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nella posizione VKORC1 120 e 139 compromettono l'efficacia del bromadiolone e del difenacum (tranne per Tyr139Ser dove tale compromissione è insufficiente a provocare il reale fallimento del trattamento). Nel Rattus norvegicus non vi è attualmente alcuna prova che ci possa essere resistenza alle sostanze più potenti brodifacoum, difetialone o flocoumafen.

Il meccanismo biochimico della resistenza agli anticoagulanti è stato studiato in diverse varianti geografiche del ceppo VKORC1 del ratto norvegese. Le sostituzioni dell'amminoacido nel VKOR sembrano alterare la sua struttura e funzione, con conseguente riduzione della sensibilità all'inibizione dell'anticoagulante, a seconda delle caratteristiche del ceppo. Alcuni studi hanno dimostrato che le varianti di sequenza in Tyr139 diminuiscono la sensibilità verso la warfarina a vari livelli, mentre in altre posizioni esse riducono drammaticamente l'attività di VKOR. È stato ipotizzato che tali varianti di sequenza, oltre a generare cambiamenti strutturali nella proteina VKOR, possono anche indurre meccanismi di compensazione per mantenere la coagulazione del sangue.

La resistenza agli anticoagulanti può essere accompagnata da effetti svantaggiosi come un aumento nella dieta di vitamina K, o la promozione della calcificazione arteriosa. Tali costi di tipo fisiologico, che di solito diminuiscono l'incidenza di resistenza nelle popolazioni di roditori in assenza di selezione anticoagulante, possono essere compensati da una dieta ricca di vitamina K, come è stato osservato in animali che si cibano di alimenti ricchi in vitamina K₃.

I livelli di vitamina K che si trovano naturalmente nella dieta sono troppo bassi per agire come antidoto per gli anticoagulanti.