Souris domestique

Un gène autosomique dominant de résistance à la warfarine a été déterminé sur le chromosome 7 chez des souris domestiques. Trois variants de séquence VKORC1 médiateurs de la résistance aux anticoagulants semblent être largement distribués : Tyr139Cys (Y139C), Leu128Ser (L128S) et un groupe de variants de séquence liés Arg12Trp/Ala26Ser/Ala48Thr/Arg61Leu (introgression du spretus).

Les souris domestiques portant le variant de séquence Y139C homozygote se sont révélées très résistantes à la warfarine et à la bromadiolone.

Des recherches menées au Royaume-Uni sur une souche de souris domestiques portant la variante de séquence Leu128Ser homozygote ont montré que ces souris étaient résistantes à la warfarine et probablement à d'autres anticoagulants de première génération. Certaines souris ont également survécu à des essais cliniques avec ou sans choix avec la bromadiolone et le difenacoum. Il semble que la mutation permette à certaines souris de stabiliser leur métabolisme de la vitamine K même lorsqu'elles consomment des anticoagulants de forte puissance sur des périodes prolongées.

Le troisième variant de séquence de VKORC1 (Arg12Trp/Ala26Ser/Ala48Thr/Arg61Leu) a probablement été transféré de l'espèce Mus spretus, une espèce que l'on trouve dans la péninsule ibérique et en Afrique du Nord, à l'espèce Musculus par hybridation inter-espèces et ensuite rapidement disséminée sur de longues distances, vraisemblablement par la présence d'individus dans le transport de marchandises. Même si l'effet phénotypique doit encore être vérifié, on sait qu'il est associé à une perte substantielle d'efficacité de l'anticoagulant pour les anticoagulants de première génération (p. ex. warfarine, coumatétralyl), ainsi que pour les composés de deuxième génération, bromadiolone et très probablement difenacoum.

Des études ont révélé que le sexe et les gènes modificateurs, qui influencent l'expression du gène de résistance, affectent la pénétrance du génotype chez les souris domestiques. On sait aussi que les variations du métabolisme et de la clairance influencent l'efficacité des anticoagulants, probablement associés à la désintoxication par le complexe enzymatique cytochrome P450.

Tableau 3a : L'un des polymorphismes les plus importants de VKOR s'est avéré induire une résistance aux anticoagulants chez la souris domestique (Mus musculus) et des facteurs de résistance chez les souris résistantes mâles et femelles, d'après les données BCR. Sont aussi indiquées les valeurs de  DE50 de la souche de référence sensible pour les mâles et les femelles en mg/kg de poids corporel. Les données de ce tableau sont le résultat de travaux financés par le RRAC et menés par le Dr C. Prescott et Mme Mhairi Stevens (Université de Reading, Royaume-Uni).


VKORFacteurs de résistance chez les souris domestiques homozygotes mâles/femelles
Souche sensible DE50 : (mâles/femelles)BromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafèneDiféthialone
1,96 / 1,680,85 / 0,560,39 / 0,350,51 / 0,440,83 / 0,83
Y139C17 / 211,2 / 2,71,7 / 1,90,9 / 1,21,5 / 1,5

Tableau 3b : Facteurs de résistance aux rodenticides anticoagulants de première génération chez la souche de souris Y139C homozygote. Les données ont été fournies par Prescott, Baxter, Coan, Jonses, Rymer et Buckle (Université de Reading).


VKORFacteurs de résistance chez les souris homozygotes mâles/femelles
DE50 de la souche susceptible : (mâles/femelles)ChlorphacinoneCoumatétralylDiphacinoneWarfarine sodique
0,86 / 0,861,95 / 5,020,91 / 0,911,50 / 1,50
Y139C628 / 62832 / 21539 / 539275 / 534

Tableau 5 : Polymorphismes de VKOR pour lesquels il est prouvé qu'ils induisent une résistance à la warfarine chez la souris domestique (Mus musculus), et composés recommandés pour les contrôler (+). Les souches de souris qui résistent à ces composés sont marquées avec (-).


Polymorphisme de VKORComposés recommandés (+) et non recommandés (-) pour le contrôle
SoucheAnticoagulants de première générationBromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafèneDiféthialone
L120Qpas de données disponibles+++
L128S--++++
Y139C--++++
Y139Spas de données disponibles+++
R12W/A26S/ A48T/R61L (souche d'introgression du spretus)---+++