Rat brun

Des expériences de sélection ont permis de déterminer un gène autosomique dominant de résistance à la warfarine sur le chromosome 1 chez le rat brun. En fonction de leur origine et de leurs propriétés de résistance, plusieurs souches résistantes, géographiquement distinctes, ont été décrites au Royaume-Uni, au Danemark, en Allemagne et aux États-Unis. Il s'agissait à l'origine d'un type de résistance provenant d'Écosse, du Pays de Galles, de l'Hampshire, de Münsterland/Westphalie, du Jutland et de Chicago, identifiant ainsi différents allèles de résistance dans des populations de rats bruns géographiquement distinctes. Ceci a été confirmé plus tard par la découverte de la sous-unité 1 du complexe vitamine K époxyde réductase (VKORC1), un gène codant pour un composant du VKOR sensible aux anticoagulants. Des variants de séquence conduisant à des substitutions d'acides aminés ont été trouvés dans ce gène chez le rat ainsi que chez la souris domestique. Certaines variantes de séquences spécifiques à une région se sont développées indépendamment dans ce gène, chacune conférant un certain niveau de résistance aux anticoagulants. Parmi les variantes ayant un impact confirmé sur le statut de résistance, les mutations à la position 139 du gène sont les plus fréquentes.

Les variants les plus répandus chez le rat brun, avec un impact confirmé sur la warfarine et au moins quelques autres anticoagulants, sont :

Tyr139Cys (Y139C) : prédominant au Danemark et en Allemagne et trouvé jusqu'à présent dans certaines parties des Açores, en France, en Hongrie, aux Pays-Bas et dans plusieurs parties du Royaume-Uni.

Tyr139Phe (Y139F) : prédominant en France et en Belgique et également aux Pays-Bas, au Royaume-Uni et en dehors de l'Europe en Corée du Sud.

Tyr139Ser (Y139S) : conférant une « résistance de type galloise », n'est connu qu'en provenance du Pays de Galles.

Leu120Gln (L120Q) : connu au Royaume-Uni, du Hampshire et du Berkshire, et maintenant plus largement à travers le sud de l'Angleterre, a également été trouvé dans certains endroits en France et en Belgique.

Leu128Gln (L128Q) : la mutation conférant une « résistance de type écossaise » a été trouvée en Ecosse, dans le nord de l'Angleterre et dans quelques localités du centre de la France.

Arg35Pro (R35P) : marquage de la résistance de type Chicago, a été trouvé chez des rats de la région de Chicago aux Etats-Unis et en Europe à un seul endroit dans le centre de la France. La fonction biologique de ce polymorphisme reste incertaine.

Figure 2. Distribution des souches résistantes aux anticoagulants du rat brun en Europe. Les zones grisées sont destinées à indiquer les emplacements approximatifs des différentes mutations de résistance en Europe et non leur étendue exacte. Données provenant de certaines sources publiées. Pour plus d'informations sur la répartition de la résistance dans certains pays, voir le chapitre 15.


Les résultats des études en laboratoire et sur le terrain indiquent que la plupart des variants de résistance génétique confèrent une résistance pratique aux anticoagulants de première génération. Les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) en position VKORC1 120 et 139 nuisent également à l'efficacité de la bromadiolone et du difenacoum (sauf pour Tyr139Ser où cette déficience est insuffisante pour provoquer l'échec d'un traitement). Sur Rattus norvegicus, il n'existe actuellement aucune preuve de résistance aux composés très puissants brodifacoum, diféthialone ou flocoumafen.

Le mécanisme biochimique de la résistance aux anticoagulants a été étudié dans plusieurs souches géographiques/variants VKORC1 du rat brun. Les substitutions d'acides aminés dans la VKOR semblent modifier sa structure et sa fonction, ce qui entraîne une diminution de la sensibilité à l'inhibition par les anticoagulants, selon les caractéristiques de la souche. Des études ont montré que les variantes de séquence à Tyr139 diminuent la sensibilité à la warfarine à des degrés divers, tandis qu'à d'autres positions, elles réduisent considérablement l'activité de la VKOR. On a émis l'hypothèse que ces variants de séquence, en plus de générer des changements structurels dans la protéine VKOR, peuvent aussi induire des mécanismes compensatoires pour maintenir la coagulation sanguine.

La résistance aux anticoagulants peut s'accompagner d'effets négatifs comme l'augmentation des besoins en vitamine K ou la promotion de la calcification artérielle. Ces coûts d'adaptation physiologique qui réduiraient habituellement l'incidence de la résistance chez les populations de rongeurs en l'absence de sélection d'anticoagulants peuvent être compensés par une alimentation riche en vitamine K, comme celle que l'on trouve dans les aliments pour animaux qui sont souvent enrichis de vitamine K3.

Les niveaux de vitamine K naturellement présents dans l'alimentation sont trop faibles pour agir comme antidote aux anticoagulants.

Tableau 2 : Trois des polymorphismes les plus importants de VKOR se sont révélés induire une résistance aux anticoagulants chez les rats bruns (Rattus norvegicus) et des facteurs de résistance chez les rats mâles et femelles résistants, d'après des données BCR. Les valeurs de DE50 pour les poids corporels des mâles et des femelles en mg/kg de la souche de référence sensible sont également données. Les données de ce tableau sont le résultat de travaux financés par le RRAC et menés par Dr C. Prescott et M. D. Rymer (Université de Reading, Royaume-Uni) et Dr A. Esther (Julius Kuehn Institute, Allemagne).


VKORFacteurs de résistance chez les rats homozygotes mâles/femelles
Souche sensible DE50 : (mâles/femelles)BromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafèneDiféthialone
0,47 / 0,620,65 / 0,790,22 / 0,230,29 / 0,340,43 / 0,49
L120Q10 / 144.8 / 122,8 / 6,72,5 / 3,22,2 / 2,3
Y139C17 / 151,6 / 2,91,2 / 1,80,8 / 1,00,5 / 0,8
Y139F7 / 91,4 / 1,91,3 / 1,31,0 / 1,00,9 / 0,8

Tableau 4 : Polymorphismes du VKOR et composés recommandés (+) pour lutter contre ces souches de rat brun (Rattus norvegicus), d'après les données BCR et les essais en conditions réelles. Les produits contenant des rodenticides marqués d'un (-) ne doivent pas être utilisés pour lutter contre les souches respectives.


VKORComposés recommandés (+) et non recommandés (-) pour le contrôle
SoucheAnticoagulants de première générationBromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafèneDiféthialone
L120Q---+++
L128Q--++++
Y139C---+++
Y139F--++++
Y139S-+++++