Relación entre los coeficientes de resistencia y la eficacia del tratamiento

Los diferentes SNP de resistencia confieren a los animales que las portan distintos grados de resistencia a los anticoagulantes. Generalmente, la posesión de un SNP de resistencia confiere resistencia a todos los anticoagulantes de primera generación tanto en ratas como en ratones, aunque el grado de resistencia real puede variar. Algunos SNP tanto en ratas como en ratones confieren asimismo resistencia a los compuestos de segunda generación bromadiolona y difenacum. Se ha hallado varios SNP que no tienen ningún efecto en la sensibilidad al anticoagulante.

La RRAC ha llevado a cabo una serie de estudios, en colaboración con destacados expertos en resistencia, para determinar el grado de resistencia atribuida a algunos de los SNP de resistencia más importantes, utilizando la tecnología BCR (respuesta de coagulación de la sangre) que ha desarrollado (véase la Monografía técnica en www.rrac.info). Las siguientes tablas proporcionan datos sobre el grado de resistencia, respectivamente, en cepas resistentes conocidas de rata de las alcantarillas y de ratón casero. Los factores de resistencia citados son los múltiplos de las dosis de los respectivos compuestos que son necesarias para causar un cierto grado de alteración de la coagulación de la sangre en animales de la cepa homocigotica resistente en comparación con la cepa susceptible de referencia (véase Tabla 2 y Tabla 3 y Tabla 4 y Tabla 5). Un FR (factor de resistencia) por debajo de 1,0 significa que la cepa ensayada respondió un poco más al tratamiento experimental con anticoagulante que la cepa de referencia. FR = 1,0 significa que no hay ninguna diferencia entre la cepa ensayada y la cepa susceptible de referencia. Un FR entre 1 y 2 significa que apenas se da una pequeña diferencia, que no influirá notablemente en el rendimiento del producto. Factores de resistencia mayores pueden ser indicadores de problemas de control práctico, dependiendo del compuesto afectado.

Al considerar el factor de resistencia como una medida de la resistencia, debe prestarse especial atención a posteriores análisis estadísticos. Los factores de resistencia generalmente sólo se calculan como un factor de aquellos valores de DE50 agudos (es decir de dosis única). Teniendo en cuenta las desviaciones individuales expresadas en cálculos estadísticos como límites de confianza, pueden producirse grandes diferencias en la sensibilidad de los individuos entre diferentes cepas. También se ofrece la información en los casos donde tales cepas ya han sido identificadas (véase la Figura 2), y los rodenticidas anticoagulantes recomendados para controlarlas (véase Tabla 4 y Tabla 5). Las recomendaciones para el control del ratones se sustentan en experimentos y experiencias facilitadas por miembros del RRAC.

Se hallaron algunos polimorfismos VKOR que no alteran la sensibilidad de la enzima a los anticoagulantes, y por lo tanto no son marcadores de resistencia. Estos polimorfismos no están incluidos en este análisis.

Figura 2. Distribución de cepas resistentes a los anticoagulantes de la rata noruega en Europa. Las áreas sombreadas muestran las localizaciones aproximadas de las diferentes mutaciones de resistencia en Europa y no su extensión exacta. Datos publicados por diversas fuentes. Para más información sobre la distribución de la resistencia en determinados países, véase el capítulo 15.


Tabla 2: Tres de los polimorfismos más importantes de la enzima VKOR son inductores a la resistencia a los anticoagulantes en la rata noruega (Rattus norvegicus), y a factores de resistencia en ratas macho y hembra resistentes, según datos de BCR. También se dan los valores de ED50 para machos y hembras en mg/kg de peso corporal de la cepa expuesta de referencia. Los datos de esta tabla son el resultado de un trabajo financiado por RRAC y dirigido por el Dr. C. Prescott y el Sr. D. Rymer Universidad de Reading, Reino Unido) y la Dra. A. Esther (Julius Kühn-Institut, Alemania).


VKORFactores de resistencia en ratas homocigotas macho/hembra
Cepa expuesta a ED50: (machos/hembras)BromadiolonaDifenacumBrodifacumFlocumafenDifetialona
0,47/ 0,620,65/ 0,790,22/ 0,230,29/ 0,340,43/ 0,49
L120Q :10/ 144,8/ 122,8/ 6,72,5/ 3,22,2/ 2,3
Y139C :17/ 151,6/ 2,91,2/ 1,80,8/ 1,00,5/ 0,8
Y139F :7/ 91,4/ 1,91,3/ 1,31,0/ 1,00,9/ 0,8

Tabla 3a: Uno de los polimorfismos más importantes de la enzima VKOR se ha demostrado como inductor a la resistencia a los anticoagulantes en el ratón común (Mus musculus), y a factores de resistencia en ratones macho y hembra resistentes, según datos de los BCR. También se dan los valores de ED50 para machos y hembras en mg/kg de peso corporal de la cepa susceptible de referencia. Los datos de esta tabla son el resultado de un trabajo financiado por RRAC y dirigido por el Dr. C. Prescott y la Sra. Mhairi Stevens (Universidad de Reading, Reino Unido).


VKORFactores de resistencia en ratones caseros homocigotos macho/hembra
Cepa expuesta a ED50: (machos/hembras)BromadiolonaDifenacumBrodifacumFlocumafenDifetialona
1,96/ 1,680,85/ 0,560,39/ 0,350,51/ 0,440,83/ 0,83
Y139C :17/ 211,2/ 2,71,7/ 1,90,9/ 1,21,5/ 1,5

Tabla 3b: Factores de resistencia a la primera generación de rodenticidas anticoagulantes en la cepa de ratón homocigótico Y139C. Los datos fueron proporcionados por Prescott, Baxter, Coan, Jonses, Rymer y Buckle (Universidad de Reading).


VKORFactores de resistencia en ratones homocigotos macho/hembra
Cepa expuesta a ED50: (machos/hembras)ClorofacinonaCumatetraliloDifacinonaWarfarina sódica
0,86/ 0,861,95/ 5,020,91/ 0,911,50/ 1,50
Y139C :628/ 62832/ 21539/ 539275/ 534

Tabla 4: Polimorfismos de la enzima VKOR y compuestos recomendados (+) para controlar estas cepas de la rata noruega (Rattus norvegicus), según datos de BCR y de ensayos de campo. Los productos que contienen raticidas marcados con (-) no deberán utilizarse para controlar las correspondientes cepas.


VKORCompuestos recomendados (+) y no recomendados (-) para el control
CepasAnticoagulantes de primera generaciónBromadiolonaDifenacumBrodifacumFlocumafenDifetialona
L120Q :---+++
L128Q :--++++
Y139C :---+++
Y139F :--++++
Y139S :-+++++

Tabla 5: Los polimorfismos de la enzima VKOR han demostrado inducir a la resistencia a la warfarina en el ratón casero (Mus musculus), y los compuestos recomendados para controlarlos (+). Las cepas de ratón que resistentes a esos compuestos están marcadas con (-).


Polimorfismo VKORCompuestos recomendados (+) y no recomendados (-) para el control
CepasAnticoagulantes de primera generaciónBromadiolonaDifenacumBrodifacumFlocumafenDifetialona
L120Q :No hay datos disponibles+++
L128S :--++++
Y139C :--++++
Y139S :No hay datos disponibles+++
R12W/A26S/ A48T/R61L (cepa de introgresión spretus)---+++