Ratón casero

Se encontró un gen dominante autosómico resistente a la warfarina en el cromosoma 7 en ratones comunes. Parece haberse distribuido extensamente tres variantes de secuencia de la VKORC1 que intervienen en la resistencia a los anticoagulantes: Tyr139Cys (Y139C), Leu128Ser (L128S) y un grupo de variantes de secuencia vinculadas Arg12Trp/Ala26Ser/Ala48Thr/Arg61Leu (introgresión spretus).

Se ha determinado que ratones comunes portadores de la variante de secuencia del homocigoto Y139C son altamente resistentes a la warfarina y la bromadiolona.

La investigación en el Reino Unido con una cepa de ratones comunes portadores de la variante de secuencia del homocigoto Leu128Ser mostró que dichos ratones eran resistentes a la warfarina, y presumiblemente a otros anticoagulantes de primera generación. Algunos individuos sobrevivieron también a ensayos de elección (choice) y no elección (no-choice) con bromadiolona y difenacum. Parece ser que la mutación permite a algunos de los ratones estabilizar su metabolismo de vitamina K incluso cuando consumen anticoagulantes de mucha potencia durante períodos prolongados.

La tercera variante de secuencia VKORC1 (Arg12Trp/Ala26Ser/Ala48Thr/Arg61Leu) se transfirió probablemente desde el Mus spretus, una especie hallada en la península ibérica y en el norte de África, al Mus musculus por hibridación interespecífica, y posteriormente se extendió rápidamente a través de largas distancias, presumiblemente por el transporte fortuito de individuos. Aunque el efecto fenotípico aún debe ser verificado, se sabe que se asocia con una sustancial pérdida de la eficacia anticoagulante contra los anticoagulantes de primera generación (por ejemplo warfarina o cumatetralilo), así como contra los compuestos de segunda generación como la bromadiolona y muy probablemente el difenacum.

Los estudios revelaron que el sexo y los genes modificadores que influyen en la expresión del gen de resistencia afectan a la incidencia del genotipo en los ratones comunes. Las variaciones en el metabolismo y su eliminación también influyen en la eficacia de los anticoagulantes, probablemente asociada con la desintoxicación por la enzima citocromo compleja P450.

Tabla 3a: Uno de los polimorfismos más importantes de la enzima VKOR se ha demostrado como inductor a la resistencia a los anticoagulantes en el ratón casero (Mus musculus), y a factores de resistencia en ratones macho y hembra resistentes, según datos de prueba BCR (siglas en inglés de Respuesta de Coagulación de la Sangre). También se dan los valores de DE50 para machos y hembras en mg/kg de peso corporal de la cepa susceptible de referencia. Los datos de esta tabla son el resultado de un trabajo financiado por RRAC y dirigido por el Dr. C. Prescott y la Sra. Mhairi Stevens (Universidad de Reading, Reino Unido).


VKORFactores de resistencia en ratones caseros homocigotos macho/hembra
Cepa expuesta a ED50: (machos/hembras)BromadiolonaDifenacumBrodifacumFlocumafenDifetialona
1,96/ 1,680,85/ 0,560,39/ 0,350,51/ 0,440,83/ 0,83
Y139C :17/ 211,2/ 2,71,7/ 1,90,9/ 1,21,5/ 1,5

Tabla 3b: Factores de resistencia a la primera generación de raticidas anticoagulantes en la cepa de ratón homocigoto Y139C. Los datos fueron proporcionados por Prescott, Baxter, Coan, Jonses, Rymer y Buckle (Universidad de Reading).


VKORFactores de resistencia en ratones homocigotos macho/hembra
Cepa expuesta a ED50: (machos/hembras)ClorofacinonaCumatetraliloDifacinonaWarfarina sódica
0,86/ 0,861,95/ 5,020,91/ 0,911,50/ 1,50
Y139C :628/ 62832/ 21539/ 539275/ 534

Tabla 5: Los polimorfismos de la enzima VKOR que se ha demostrado inducen a la resistencia a la warfarina en el ratón común (Mus musculus), y los compuestos recomendados para controlarlos (+). Las cepas de ratón que son resistentes a esos compuestos están marcadas con (-).


polimorfismo VKORCompuestos recomendados (+) y no recomendados (-) para el control
StrainFirst-generation anticoagulantsBromadiolonaDifenacumBrodifacumFlocumafenDifetialona
L120Qsin datos disponibles+++
L128S--++++
Y139C--++++
Y139Ssin datos disponibles+++
R12W/A26S/ A48T/R61L (cepa de introgresión spretus)---+++