Topo domestico

Sul cromosoma 7 dei topi domestici è stato identificato un gene autosomico dominante di resistenza alla warfarina. Tre varianti della sequenza VKORC1 che mediano la resistenza agli anticoagulanti sembrano essere ampiamente distribuite: Tyr139Cys (Y139C), Leu128Ser (L128S) e un gruppo di varianti di sequenza collegate Arg12Trp/Ala26Ser/Ala48Thr/Arg61Leu (spretus introgressione).

È stato scoperto che i topi domestici portatori della variante di sequenza Y139C omozigotica sono altamente resistenti alla warfarina e al bromadiolone.

Alcune ricerche nel Regno Unito con un ceppo di topi domestici portatori della variante di sequenza Leu128Ser omozigotica hanno mostrato che tali topi sono resistenti alla warfarina e presumibilmente ad altri anticoagulanti di prima generazione. Alcuni individui sono anche sopravvissuti a esperimenti condotti sia con dieta alternativa (choice test) sia in assenza di questa (non-choice test) con bromadiolone e difenacoum. Sembra che la mutazione consenta ad alcuni dei topi di stabilizzare il loro metabolismo della vitamina K anche mentre consumano anticoagulanti altamente potenti per periodi prolungati.

La terza variante di sequenza VKORC1 (Arg12Trp/Ala26Ser/Ala48Thr/Arg61Leu) probabilmente è stata trasferita dal Mus spretus, una specie trovata nella penisola iberica e in Nord Africa, al Mus musculus tramite ibridazione inter-specifica e quindi rapidamente diffusa su lunghe distanze, presumibilmente grazie al trasporto merci. Anche se l'effetto fenotipico deve ancora essere verificato, questi è noto per essere associato ad una sostanziale perdita di efficacia contro le sostanze anticoagulanti di prima generazione (ad esempio la warfarina, il coumatetralil), così come alle sostanze di seconda generazione quali bromadiolone e, molto probabilmente, difenacoum.

Gli studi hanno rivelato che il sesso e i geni modificatori, che influenzano l'espressione del gene di resistenza, influiscono sulla penetrazione del genotipo nei topi domestici. Le variazioni nel metabolismo e nella clearance sono anche noti per influenzare l'efficacia degli anticoagulanti, e sono probabilmente associate alla disintossicazione da parte del complesso enzimatico del citocromo P450.

Tabella 3a: Uno dei più importanti polimorfismi di VKOR per il quale è stata dimostrata resistenza agli anticoagulanti nei topi domestici (Mus musculus), e fattori di resistenza in ratti maschi e femmina resistenti, sulla base di dati BCR. Vengono anche riportati i valori ED50 per maschi e femmine in mg/kg di peso corporeo del ceppo suscettibile di riferimento. I dati in questa tabella sono il risultato del lavoro istituito da RRAC e condotto dal dott. C. Prescott e dalla signora Mhairi Stevens (università di Reading, Regno Unito).


VKORFattori di resistenza nei topi domestici omozigotici maschio/femmina
ED50 per ceppo suscettibile: (maschi/femmine)BromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifetialone
1.96 / 1.680.85 / 0.560.39 / 0.350.51 / 0.440.83 / 0.83
Y139C17 / 211.2 / 2.71.7 / 1.90.9 / 1.21.5 / 1.5

Tabella 3b: Fattori di resistenza ai rodenticidi anticoagulanti di prima generazione nel ceppo omozigote del topo Y139C. I dati sono stati forniti da Prescott, Baxter, Coan, Jonses, Rymer e Buckle (università di Reading).


VKORFattori di resistenza nei topi omozigotici maschio/femmina
Ceppo sensibile ED50: (maschi/femmine)ClorofacinoneCoumatetralilDifacinoneWarfarina sodica
0.86 / 0.861.95 / 5.020.91 / 0.911.50 / 1.50
Y139C628 / 62832 / 21539 / 539275 / 534

Tabella 5: I polimorfismi di VKOR che sono stati dimostrati di indurre resistenza alla warfarina nei topi domestici (Mus musculus) e sostanze attive consigliate per il loro controllo (+). I diversi ceppi di topi che resistono a quei composti sono contrassegnati con (-).


polimorfismo VKORComposti raccomandati (+) e non raccomandati (-) per il controllo
CeppoAnticoagulanti di prima generazioneBromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifetialone
L120Qdati non disponibili+++
L128S--++++
Y139C--++++
Y139Sdati non disponibili+++
R12W/A26S/ A48T/R61L (ceppo a spretus-introgressione)---+++