Relazione tra rapporti di resistenza ed efficacia del trattamento

I diversi SNP di resistenza conferiscono agli animali che li possiedono diversi gradi di resistenza agli anticoagulanti. Generalmente, il possesso di un SNP di resistenza sia nei ratti che nei topi conferisce resistenza a tutti gli anticoagulanti di prima generazione, anche se l'attuale grado di resistenza può variare. Alcuni SNP in ratti e topi conferiscono anche una resistenza ai composti di seconda generazione quali bromadiolone e difenacoum. È stato scoperto che alcuni SNP non hanno alcun effetto sulla suscettibilità all'anticoagulante.

Il RRAC ha effettuato una serie di studi, in collaborazione con i maggiori esperti di resistenza, per determinare il grado di resistenza conferita da alcuni dei più importanti SNP di resistenza, utilizzando la tecnologia BCR che ha sviluppato (si veda monografia tecnica all'indirizzo www.rrac.info). Le seguenti tabelle forniscono dati sul grado di resistenza, rispettivamente, nei ceppi resistenti noti del ratto norvegese e del topo domestico. I fattori di resistenza forniti sono multipli della dose della rispettiva sostanza attiva necessaria per causare un certo livello di disturbo della coagulazione del sangue negli animali del ceppo resistente omozigotico rispetto al ceppo suscettibile di riferimento (si vedano Tabella 2 e Tabella 3 e Tabella 4 e Tabella 5). RF inferiore a 1,0 significa che il ceppo testato ha risposto un po' di più al trattamento sperimentale con l'anticoagulante rispetto al ceppo di riferimento. RF = 1,0 significa che non c'è alcuna differenza tra il ceppo testato e il ceppo suscettibile di riferimento. RF tra 1 e sotto 2 significa che c'è solo una differenza minima, che non influenzerà in modo significativo le prestazioni del prodotto. Fattori di resistenza più elevati possono essere indicatori di problemi di controllo pratici, a seconda della sostanza attiva in questione.

Quando si considera il fattore di resistenza come una misura della resistenza, deve essere prestata particolare attenzione ad ulteriori analisi statistiche. I fattori di resistenza di solito vengono calcolati solo come un fattore di valori acuti (cioè dose singola) di ED50 . Tenendo conto delle deviazioni individuali espresse nei calcoli statistici come limiti di affidabilità, possono verificarsi grandi differenze nella suscettibilità degli individui di diversi ceppi. Vengono inoltre fornite le informazioni sui luoghi in cui sono già stati identificati tali ceppi (si veda figura 2) e vengono consigliati rodenticidi anticoagulanti per il loro controllo (si vedano Tabella 4 e Tabella 5). Le raccomandazioni per la derattizzazione sono basate su esperimenti ed esperienze fornite dai membri RRAC.

Sono stati trovati alcuni polimorfismi VKOR che non alterano la suscettibilità dell'enzima agli anticoagulanti e non sono pertanto marcatori per la resistenza. Tali polimorfismi non sono contenuti in questa recensione.

Figura 2. Distribuzione dei ceppi di ratto norvegese resistenti agli anticoagulanti in Europa. Le aree ombreggiate mostrano le localizzazioni approssimate delle diverse mutazioni nella resistenza in Europa e non la loro esatta estensione. Dati provenienti da un numero di fonti pubblicate. Per maggiori informazioni sulla distribuzione della resistenza in alcuni paesi, si veda il capitolo 15.


Tabella 2: Tre dei più importanti polimorfismi di VKOR cper i quali è stata dimostrata resistenza agli anticoagulanti nei ratti norvegesi (Rattus norvegicus), e fattori di resistenza in ratti maschi e femmina resistenti, sulla base di dati BCR. Vengono anche riportati i valori ED50 per maschi e femmine in mg/kg di peso corporeo del ceppo suscettibile di riferimento. I dati in questa tabella sono il risultato del lavoro istituito da RRAC e condotto dal dott. C. Prescott, dal signor D. Rymer (università di Reading, Regno Unito) e dalla dott.ssa A. Esther, (Julius Kuehn Institute, Germania).


VKORFattori di resistenza nei ratti omozigotici maschio/femmina
ED50 per ceppo suscettibile: (maschi/femmine)BromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifetialone
0.47 / 0.620.65 / 0.790.22 / 0.230.29 / 0.340.43 / 0.49
L120Q10 / 144.8 / 122.8 / 6.72.5 / 3.22.2 / 2.3
Y139C17 / 151.6 / 2.91.2 / 1.80.8 / 1.00.5 / 0.8
Y139F7 / 91.4 / 1.91.3 / 1.31.0 / 1.00.9 / 0.8

Tabella 3a: Uno dei più importanti polimorfismi di VKOR per il quale è stata dimostrata resistenza agli anticoagulanti nei topi domestici (Mus musculus), e fattori di resistenza in ratti maschi e femmina resistenti, sulla base di dati BCR. Vengono anche riportati i valori ED50 per maschi e femmine in mg/kg di peso corporeo del ceppo suscettibile di riferimento. I dati in questa tabella sono il risultato del lavoro istituito da RRAC e condotto dal dott. C. Prescott e dalla signora Mhairi Stevens (università di Reading, Regno Unito).


VKORFattori di resistenza nei topi domestici omozigotici maschio/femmina
ED50 per ceppo suscettibile: (maschi/femmine)BromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifetialone
1.96 / 1.680.85 / 0.560.39 / 0.350.51 / 0.440.83 / 0.83
Y139C17 / 211.2 / 2.71.7 / 1.90.9 / 1.21.5 / 1.5

Tabella 3b: Fattori di resistenza ai rodenticidi anticoagulanti di prima generazione nel ceppo omozigote del topo Y139C. I dati sono stati forniti da Prescott, Baxter, Coan, Jonses, Rymer e Buckle (università di Reading).


VKORFattori di resistenza nei topi omozigotici maschio/femmina
Ceppo sensibile ED50: (maschi/femmine)ClorofacinoneCoumatetralilDifacinoneWarfarina sodica
0.86 / 0.861.95 / 5.020.91 / 0.911.50 / 1.50
Y139C628 / 62832 / 21539 / 539275 / 534

Tabella 4: Polimorfismi del VKOR e composti consigliati (+) per controllare questi ceppi di ratto norvegese (Rattus norvegicus), sulla base di dati BCR e prove sul campo. I prodotti contenenti rodenticidi segnati con (-) non verranno usati per controllare i rispettivi ceppi.


VKORComposti consigliati (+) e non consigliati (-) per il controllo
CeppoAnticoagulanti di prima generazioneBromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifetialone
L120Q---+++
L128Q--++++
Y139C---+++
Y139F--++++
Y139S-+++++

Tabella 5: I polimorfismi del VKOR per i quali è stata dimostrata resistenza alla warfarina nei topi domestici (Mus musculus) e composti consigliati per controllarli (+). I ceppi di topi che resistono a quei composti sono contrassegnati con (-).


Polimorfismo VKORComposti consigliati (+) e non consigliati (-) per il controllo
CeppoAnticoagulanti di prima generazioneBromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifetialone
L120Qnessun dato disponibile+++
L128S--++++
Y139C--++++
Y139Snessun dato disponibile+++
R12W/A26S/ A48T/R61L (ceppo spretus-introgressione)---+++