Ratto norvegese

Alcuni esperimenti di ibridazione hanno determinato un gene autosomico dominante di resistenza alla warfarina nel cromosoma 1 dei ratti norvegesi. In base alle loro proprietà di origine e resistenza, sono stati descritti diversi ceppi resistenti geograficamente distinti nel Regno Unito, Danimarca, Germania e Stati Uniti. Questi ceppi resistenti sono stati originariamente indicati come resistenza di tipo scozzese, gallese, dello Hampshire, del Muensterland/Vestfalia, dello Jutland e di Chicago, identificando così alleli differenti di resistenza in popolazioni geograficamente distinte di ratto norvegese. Ciò è stato in seguito confermato dall'individuazione della subunità 1 del complesso vitamina K epossido reduttasi (VKORC1), un gene che codifica un componente del VKOR sensibile agli anticoagulanti. Varianti di sequenza che conducono alle sostituzioni degli amminoacidi sono stati trovati in questo gene nei ratti e nei topi domestici. Un certo numero di varianti di sequenza specifiche per regioni si sono sviluppate in modo indipendente in questo gene, conferendo, ciascuna, un certo livello di resistenza agli anticoagulanti. Tra le varianti per il quale è stato confermato un effetto sulla resistenza, le più frequenti sono le mutazioni nella posizione 139 del gene.

Le varianti più diffuse nei ratti norvegesi, con effetto confermato sulla warfarina ed almeno qualche altro anticoagulante sono:

Tyr139Cys (Y139C): prevalente in Danimarca e in Germania e riscontrato finora in parti delle Azzorre, Francia, Ungheria, Paesi Bassi e diverse parti del Regno Unito.

Tyr139Phe (Y139F): prevalente in Francia e Belgio e anche rinvenuto nei Paesi Bassi, nel Regno Unito e fuori dall'Europa in Corea del sud.

Tyr139Ser (Y139S): che conferisce la "resistenza di tipo gallese", è nota solo nel Galles.

Leu120Gln (L120Q): conosciuta nel Regno Unito in Hampshire e Berkshire e ora più ampiamente in tutta l'Inghilterra meridionale, è stata riscontrata anche in alcuni luoghi in Francia e in Belgio.

Leu128Gln (L128Q): la mutazione che conferisce la "resistenza di tipo scozzese" è stata trovata in Scozia, Inghilterra del Nord e in alcune località nel centro della Francia.

Arg35Pro (R35P): che identifica la resistenza del tipo Chicago, è stata trovata in ratti della zona di Chicago/Stati Uniti e in Europa in un'unica posizione solo al centro della Francia. Il ruolo biologico di questo polimorfismo rimane non chiaro.

Figura 2. Distribuzione dei ceppi di ratto norvegese resistenti agli anticoagulanti in Europa. Le aree ombreggiate mostrano le localizzazioni approssimate delle diverse mutazioni nella resistenza in Europa e non la loro esatta estensione. Dati provenienti da un numero di fonti pubblicate. Per maggiori informazioni sulla distribuzione della resistenza in alcuni paesi si veda il capitolo 15.


Alcuni risultati degli studi di laboratorio e di campo indicano che la maggior parte delle varianti genetiche di resistenza conferisce resistenza effettiva agli anticoagulanti di prima generazione. Anche i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nella posizione VKORC1 120 e 139 compromettono l'efficacia del bromadiolone e del difenacum (tranne per Tyr139Ser dove tale compromissione è insufficiente a provocare il reale fallimento del trattamento). Nel Rattus norvegicus non vi è attualmente alcuna prova che ci possa essere resistenza alle sostanze più potenti brodifacoum, difetialone o flocoumafen.

Il meccanismo biochimico della resistenza agli anticoagulanti è stato studiato in diverse varianti geografiche del ceppo VKORC1 del ratto norvegese. Le sostituzioni dell'amminoacido nel VKOR sembrano alterare la sua struttura e funzione, con conseguente riduzione della sensibilità all'inibizione dell'anticoagulante, a seconda delle caratteristiche del ceppo. Alcuni studi hanno dimostrato che le varianti di sequenza in Tyr139 diminuiscono la sensibilità verso la warfarina a vari livelli, mentre in altre posizioni esse riducono drammaticamente l'attività di VKOR. È stato ipotizzato che tali varianti di sequenza, oltre a generare cambiamenti strutturali nella proteina VKOR, possono anche indurre meccanismi di compensazione per mantenere la coagulazione del sangue.

La resistenza agli anticoagulanti può essere accompagnata da effetti svantaggiosi come un aumento nella dieta di vitamina K, o la promozione della calcificazione arteriosa. Tali costi di tipo fisiologico, che di solito diminuiscono l'incidenza di resistenza nelle popolazioni di roditori in assenza di selezione anticoagulante, possono essere compensati da una dieta ricca di vitamina K, come è stato osservato in animali che si cibano di alimenti ricchi in vitamina K3.

I livelli di vitamina K che si trovano naturalmente nella dieta sono troppo bassi per agire come antidoto per gli anticoagulanti.

Tabella 2: Tre dei più importanti polimorfismi di VKOR che hanno dimostrato di indurre resistenza agli anticoagulanti nei ratti norvegesi (Rattus norvegicus), e fattori di resistenza in ratti maschi e femmina resistenti, sulla base di dati BCR. Vengono anche riportati i valori ED50 per maschi e femmine in mg/kg di peso corporeo del ceppo suscettibile di riferimento. I dati in questa tabella sono il risultato del lavoro istituito da RRAC e condotto dal dott. C. Prescott e dal signor D. Rymer (università di Reading, Regno Unito) e dalla dott.ssa A. Esther, (Julius Kuehn Institute, Germania).


VKORFattori di resistenza nei ratti omozigotici maschio/femmina
ED50 per ceppo suscettibile: (maschi/femmine)BromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifetialone
0.47 / 0.620.65 / 0.790.22 / 0.230.29 / 0.340.43 / 0.49
L120Q10 / 144.8 / 122.8 / 6.72.5 / 3.22.2 / 2.3
Y139C17 / 151.6 / 2.91.2 / 1.80.8 / 1.00.5 / 0.8
Y139F7 / 91.4 / 1.91.3 / 1.31.0 / 1.00.9 / 0.8

Tabella 4: Polimorfismi del VKOR e sostanze attive consigliate (+) per controllare questi ceppi di ratto norvegese (Rattus norvegicus), sulla base di dati BCR e studi in campo. I prodotti contenenti rodenticidi segnati con (-) non devono essere utilizzati per controllare i rispettivi ceppi.


VKORComposti consigliati (+) e non consigliati (-) per il controllo
CeppoAnticoagulanti di prima generazioneBromadioloneDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifetialone
L120Q---+++
L128Q--++++
Y139C---+++
Y139F--++++
Y139S-+++++