Beziehung zwischen Resistenzratio und Behandlungswirksamkeit

Die verschiedenen für Resistenzen verantwortlichen SNPs vermitteln den Tieren, die sie haben, unterschiedliche Resistenzgrade gegen Antikoagulanzien. Im Allgemeinen vermittelt ein für Resistenzen verantwortliches SNP bei Ratten und Mäusen Resistenz gegen alle Antikoagulanzien der ersten Generation, wobei der tatsächliche Grad der Resistenz variieren kann. Einige SNPs bei Ratten und Mäusen vermitteln ebenfalls eine Resistenz gegen die Wirkstoffe der zweiten Generation Bromadiolone und Difenacoum. Es sind einige SNPs bekannt, die keine Wirkung auf die Antikoagulansempfindlichkeit haben.

Das RRAC hat anhand der von ihm entwickelten BCR-Technologie in Zusammenarbeit mit führenden Experten im Bereich Resistenzen eine Reihe von Studien durchgeführt, um den Grad der Resistenz zu bestimmen, die von einigen der wichtigsten für Resistenzen verantworlichen SNPs vermittelt wird (siehe unten sowie Technische Monographie unter www.rrac.info ).  Die folgenden Tabellen zeigen Daten über den Grad der Resistenz bei bekannten resistenten Stämmen der Wanderratte und der Hausmaus an. Bei den angegebenen Resistenzfaktoren handelt es sich um das Vielfache der Dosis des Wirkstoffs, um bei Tieren des homozygoten resistenten Stammes die gleiche Hemmung der Blutgerinnung zu verursachen wie im empfindlichen Referenzstamm (vgl. Tabelle 2 und Tabelle 3 und Tabelle 4) und Tabelle 5). RF unter 1,0 bedeutet, dass der getestete Stamm etwas mehr auf die experimentelle Behandlung mit dem Antikoagulans reagierte als der Ausgangsstamm. RF = 1,0 bedeutet, dass kein Unterschied zwischen dem getesteten Stamm und dem empfindlichen Ausgangsstamm vorhanden ist. RF zwischen 1 und 2 bedeutet, dass nur ein kleiner Unterschied vorhanden ist, der die Wirkung des Mittels in der Praxis kaum merklich beeinflusst. Höhere Resistenzfaktoren können je nach verwendeten Wirkstoff Indikatoren für vorhandene Probleme bei der Bekämpfung sein.

Bei der Betrachtung des Resistenzfaktors als Maßstab für Resistenzen sind weitere statistische Einzelanalysen in Betracht zu ziehen. Resistenzfaktoren werden normalerweise nur als ein Faktor der akuten (d.h. Einzeldosis) ED 50 -Werte berechnet. Unter Berücksichtigung individueller Abweichungen bei Dosisberechnung wie Konfidenzgrenzen können größere Unterschiede in der Empfindlichkeit einzelner Tiere in verschiedenen Stämme auftreten. Es werden zudem Informationen gegeben, wo solche Stämme bereits identifiziert wurden (siehe Abbildung 2), sowie Empfehlungen für antikoagulante Rodentizide, um diese zu bekämpfen (siehe Tabelle 4 und Tabelle 5). Empfehlungen zur Mausbekämpfung basieren auf Experimente und Erfahrungen von RRAC-Mitgliedern.

Es wurden einige VKOR-Polymorphismen entdeckt, die die Empfindlichkeit des Enzyms gegen den Antikoagulanzien nicht verändern und daher kein Marker für eine Resistenz sind. Diese Polymorphismen sind in dieser Übersicht nicht enthalten.

Abbildung 2. Verbreitung antikoagulansresistenter Stämme der Wanderratte in Europa. Die schattierten Bereiche sollen die ungefähren Standorte der verschiedenen Resistenzmutationen in Europa zeigen und nicht deren genaue Verbreiten. Daten aus einer Reihe von veröffentlichten Quellen. Weitere Informationen zur Verbreitung von Resistenzen in einigen Ländern finden Sie in Kapitel 15.


Tabelle 2: Drei der wichtigsten Polymorphismen des VKOR, die nachweislich eine Resistenz gegen Antikoagulanzien bei der Hausmaus (Mus musculus) induzieren, sowie Resistenzfaktoren bei männlichen und weiblichen resistenten Mäusen, basierend auf BCR-Daten. Es sind zudem die ED 50 -Werte für männliche und weibliche Tiere in mg / kg Körpergewicht des empfindlichen Ausgangsstamms angegeben. Die Daten in dieser Tabelle sind das Ergebnis einer vom RRAC finanzierten Arbeit, die von Dr. C. Prescott und Herrn D. Rymer (Universität von Reading, Großbritannien) und Dr. A. Esther (Julius Kühn Institut, Deutschland) durchgeführt wurde.


VKORResistenzfaktoren bei männlichen/weiblichen homozygoten Ratten
Anfällige Stämme ED 50 : (männlich/weiblich)BromadiolonDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifethialon
0,47 / 0,620,65 / 0,790,22 / 0,230,29 / 0,340,43 / 0,49
L120Q10 / 144,8 / 122,8 / 6,72,5 / 3,22,2 / 2,3
Y139C17 / 151,6 / 2,91,2 / 1,80,8 / 1,00,5 / 0,8
Y139F7 / 91,4 / 1,91,3 / 1,31,0 / 1,00,9 / 0,8

Tabelle 3a: Einer der wichtigsten Polymorphismen im VKOR, der nachweislich Antikoagulanzienresistenz bei der Hausmaus (Mus musculus) induziert, mit den Resistenzfaktoren bei männlichen und weiblichen resistenten Mäusen, basierend auf BCR-Daten. Zudem sind die ED50 -Werte für männliche und weibliche Tiere in mg/kg des Körpergewichts des empfindlichen Ausgangsstamms angegeben. Die Daten in dieser Tabelle sind das Ergebnis vom RRAC finanzierter und von Dr. C. Prescott und Frau Mhairi Stevens (Universität von Reading, Großbritannien) durchgeführten Arbeiten.


VKORResistenzfaktoren bei männlichen/weiblichen homozygoten Hausmäusen
Anfällige Stämme ED 50 : (männlich/weiblich)BromadiolonDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifethialon
1,96 / 1,680,85 / 0,560,39 / 0,350,51 / 0,440,83 / 0,83
Y139C17 / 211,2 / 2,71,7 / 1,90,9 / 1,21,5 / 1,5

Tabelle 3b: Resistenzfaktoren für antikoagulante Rodentizide der ersten Generation beim homozygoten Y139C-Mausstamm.  Die Daten stammen von Prescott, Baxter, Coan, Jonses, Rymer und Buckle (University of Reading).


VKORResistenzfaktoren bei männlichen/weiblichen homozygoten Mäusen
Anfällige Stämme ED50: (männlich/weiblich)ChlorphacinonCoumatetralylDiphacinonWarfarin-Natrium
0,86 / 0,861,95 / 5,020,91 / 0,911,50 / 1,50
Y139C628 / 62832 / 21539 / 539275 / 534

Tabelle 4: Für die Bekämpfung resistenter Stämme der Wanderratte (Rattus norvegicus) empfohlene Wirkstoffe (+,) je Polymorphismen im VKOR, auf Grundlage von BCR-Daten und Feldversuchen. Produkte, die mit (-) markierte Rodentizide enthalten, können nicht für Bekämpfung der jeweiligen Stämme eingesetzt werden.


VKORFür die Bekämpfung empfohlener (+) und nicht empfohlener (-) Wirkstoff
StammAntikoagulanzien der ersten GenerationBromadiolonDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifethialon
L120Q---+++
L128Q--++++
Y139C---+++
Y139F--++++
Y139S-+++++

Tabelle 5: Polymorphismen des VKOR, die nachweislich Resistenzen gegen Warfarin bei der Hausmaus (Mus musculus) induzieren, und Wirkstoffe, die zu deren Bekämpfung empfohlen wurden (+). Gegen diese Wirkstoffe resistente Mausstämme sind mit (-) markiert.


VKOR PolymorphismFür die Bekämpfung empfohlene (+) und nicht empfohlene Wirkstoffe
StammFirst-generation anticoagulantsBromadiolonDifenacoumBrodifacoumFlocoumafenDifethialon
L120Qkeine Daten verfügbar+++
L128S--++++
Y139C--++++
Y139Sno data available+++
R12W/A26S/ A48T/R61L (spretus-Introgression strain)---+++